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这群经过 CRISPR 改造的迷你猪,能精准攻克孩子的
发表于 2017-12-25 浏览:
文章导读:这群经过 CRISPR 改造的迷你猪,能精准攻克孩子的遗传病吗?...

2014 年初,当 Charles Konsitzke 先生和 Dhanu Shanmuganayagam 教授第一次见面时,他们都没有意识到会发展出后面一系列的事情。那只是威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)的一个活动。

Konsitzke 先生是威斯康星大学生物技术中心的管理员。Shanmuganayagam 教授经营一家小型养猪厂,专门培育一种经过基因工程改造的小猪,携带人类遗传疾病的突变。科学家可以通过研究迷你猪,以更好地了解某些疾病。

“我有一个项目给你,”Konsitzke 先生说。

Konsitzke 先生的儿子 Mason 现在 7 岁,他出生时臀部有个褐色的小胎记。许多孩子都会有那么一两个,所以起初 Konsitzke 先生认为它们很可爱。但是谨慎的他还是做了一些研究,竟然发现这种斑点是一种不可治愈的遗传性疾病——神经纤维瘤病 1 型(NF-1)的常见症状。在 Mason 一岁生日那天,一位儿科医生证实了这个诊断。

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▲Mason Konsitzke(图片来源:威斯康星大学麦迪逊分校)

NF- 1 是一种复杂的疾病,伴随着许多可能的症状,斑点是其中最轻的一种。患者可能发展出学习障碍,Mason 就是这样。其他人则会出现骨骼和心脏问题。最常见的情况是,患者的皮肤和神经会长出肿瘤。Mason 的脸上已经长了一个。这些肿瘤通常是良性的,但即使如此,仍然可能导致毁容。Konsitzke 先生说:“它会持续增长,如果空间不足,(肿瘤)会使他的脸部向外变形。

Konsitzke 先生不是科学家出身,但是他与科学界有着紧密的联系。Mason 诊断出来后,他就开始搜寻关于 NF- 1 的所有研究。他特别想知道瓶颈在哪里。如果只做一件事,能最有效地加速他儿子这种病的科学研究,这件事应该是什么?他最常听到的答案是:找到更好的动物进行试验。

在研究某种疾病时,科学家通常会使用老鼠和斑马鱼这样的实验动物。使用这些所谓的模式生物,可以研究基因突变如何引发疾病,找到和测试可能的治疗方法。但一般的实验动物不适合研究 NF-1。因为它们体型太小,致病突变在这些动物体内通常不会以同样的方式起作用。例如,小鼠研究表明,一种名为 lovastatin 的药物可能有助于解决 NF- 1 导致的学习和注意力问题。但是在一项大型的临床试验中,当把这种药物实际用到儿童身上进行测试时,它一点用都没有。

Konsitzke 先生认识到,为了更好地理解 NF-1,需要一种在体型和生物学上都接近人类的物种,而且培育和研究这种动物相对比较容易。最终答案就是——猪。威斯康星大学神经纤维瘤病诊所的 Neha Patel 医生说:“猪可以精确模拟人类。NF- 1 患者会有不同程度的认知缺陷,从严重的学习问题到微小的异常。如果用老鼠来研究,只能得到粗略的发现。但猪是智力动物。”

这就是为什么在那次活动上的第一次碰面,Konsitzke 先生就很兴奋能遇见 Shanmuganayagam 教授。这是一位同时具备猪养殖,工程化和科研背景的人。这就是他需要的为 NF- 1 研究提供帮助的人!

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▲Dhanu Shanmuganayagam 教授(图片来源:威斯康星大学麦迪逊分校)

Shanmuganayagam 教授热衷于迎接新的挑战。“我知道很多种疾病,”他说:“但是当 Chuck 告诉我(关于 NF-1)时,我不知道这是什么病。我不敢相信我不知道,因为它不是那么罕见。”的确,每 2500 个婴儿中至少有一名 NF- 1 患者,比囊性纤维化等著名遗传病更常见。而这个数字可能还被低估了,因为很多情况下患者不会出现明显的症状。Patel 医生说:“对疾病认识不足,会使孩子们得不到最好的照顾。”她经常会遇到一些父母,他们的孩子明显符合所有的临床标准,但是十多年来一直没有被诊断出来。

疾病案例很少,部分原因是这种疾病的症状很特殊。Konsitzke 先生说,NF- 1 患者往往“被密切保护”。“人们看不见他们,也听不到他们说话,所以这种疾病没有声音。” 2013 年,Francis 教皇拥抱的那个脸上布满了不断生长的肿瘤的人就患有 NF-1。Konsitzke 先生说:“我们的神经肿瘤医生告诉我们现在要给 Mason 拍照,准备好接受他的脸发生变化。”

由于各种原因,NF- 1 在科学界也很低调。这是由一个名为神经纤维蛋白 1(neurofibromin 1)基因突变引起的(简称 NF1),它很大,高度可变,因此很难研究。Konsitzke 先生说:“人们害怕研究该领域。这个基因有 4,000 多种变异,每一种变异都会轻微改变 NF- 1 的症状。

但是,猪可以帮忙。Konsitzke 先生和 Shanmuganayagam 教授不只是计划开发能模拟 NF- 1 症状的猪。他们想要使用称为 CRISPR 的革命性基因编辑技术来创建具有特定个体突变的猪。每个 NF- 1 的患儿都会得到他们自己的个体化的小猪,小猪的 NF1 基因版本与患儿的一致。因为小猪比人类长得更快,所以它们可以替代患儿接受监控,预测病情会如何进展。

猪也可以用来测试可能的治疗方案。目前,NF- 1 患者“把自己当成豚鼠在实验”,Konsitze 先生说。“需要多年的测试,接受很多副作用才能找到有用的药物。我的儿子正在吃四种不同的药物。”拥有能够反映个体状况的迷你猪可以更快地找到最佳治疗药物。Konsitze 先生认为,节省下来的钱可以弥补创造定制基因猪的成本。

2014 年,Shanmuganayagam 教授和他的同事开始尝试制造基因编辑的猪。(另外有两家公司同时也在开发 NF- 1 猪模型:位于明尼苏达州圣保罗的 Recombinetics;位于爱荷华州的 Exemplar Genetics)。

因为 Shanmuganayagam 教授的背景是植物学,所以他的一位同事 Jennifer Meudt 博士领导了基因编辑的工作。

最简单的方法是从屠宰场获得猪胚胎,在实验室培育,进行必要的基因编辑,然后将它们注射到母猪体内。但是威斯康星大学的养猪设施是无菌的,所以研究团队不能在这里将商业来源的胚胎移植到母猪身上。相反,他们必须人工授精母猪,收集胚胎,注射 CRISPR 成分,并把它们放回其他猪体内。

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▲正在接受手术的猪(图片来源:威斯康星大学麦迪逊分校)

猪的胚胎很难处理,因为它们不像其他许多动物的胚胎是半透明的。Meudt 博士说:“它们看起来像黑色的小球,这使得它更难注入。还有物流的复杂性。”Meudt 博士必须在距离猪场 30 分钟的房间内进行 CRISPR 注射,所以动物必须来回穿梭。从头到尾,制作一个胚胎的过程从早晨 4 点开始,到晚上 10 点左右结束。

2016 年 11 月,该研究小组于培育出第一只基因编辑的小猪,携带了一组在已发表的研究中报道的 NF- 1 突变。从那以后,他们又培育了另外三只小猪,每只都携带不同的基因突变。所有这些突变是个人体化的——与某个 NF- 1 患者的变异基因一致,但是是匿名的。

下一步,研究人员希望培育出可公开的个体化小猪——该研究正在审批阶段。Shanmuganayagam 教授说:“出于道德原因,我们还无法取得快速进展。例如,如果一只个体化小猪开始出现某种疾病症状,而它们对应的患儿却没有症状,那么应该如何将这些信息告诉他们的家人?患儿家庭是否应该知道哪只猪是他们的?“我们正试图解决这个问题,”Shanmuganayagam 教授说:“我们可能会设盲,猪对应的患儿信息过了规定时间才能公开。”

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